Zum Inhalt

Promotionsvortrag von Sabrina Pospich

Beginn: Ende: Veranstaltungsort: Zoom
Veran­stal­tungs­art:
  • Verteidigung

Deciphering the structural effect of nucleotide hydrolysis and small molecule binding on actin and myosin

 

Die Proteine Aktin und Myosin sind Schlüsselakteure des eukaryotischen Lebens. Während Aktin μm-lange, dynamische Filamente formt, die eine Hauptkomponente des Zytoskeletts sind, läuft der molekulare Motor Myosin entlang dieser Filamente und treibt so eine Vielzahl essentieller Prozesse, wie bei­spiels­weise den intrazellulären Transport und die Muskelkontraktion, an. Entsprechend ihrer biologischen Relevanz sind Fehlfunktionen von Aktin und Myosin meist mit schwerwiegenden medizinischen Problemen verbunden. Die Funktion beider Proteine ist eng mit der Hydrolyse von ATP, wie auch mit ihrer Struk­tur verknüpft. Die Aufklärung dieser Struk­tur ist daher entscheidend für die Entschlüsselung der zugrunde liegenden molekularen Details. Obwohl die Struk­tur beider Proteine bereits zuvor aufgeklärt wurde, ist der strukturelle Effekt der ATP Hydrolyse
und der anschließenden Freisetzung des anorganischen Phosphats noch unbekannt. Weiterhin ist der Einfluss von Sequenzvariationen und der Bindung kleiner Mo­le­kü­le auf die Stabilität des Aktinfilaments bisher nicht aufgeklärt.


In meiner Doktorarbeit habe ich mit Hilfe der Transmissionselektronen-Kryomikroskopie (Kryo-EM) ins­ge­samt 19 hochaufgelöste Strukturen von Aktinfilamenten (F-Aktin) sowie von aktingebundenem Myosin (Aktomyosin) gelöst. Anhand von Strukturen verschiedener Nukleotidzustände präsentiere ich zu­nächst den strukturellenWandel von Aktin und Myosin entlang ihres ATPase-Zyklus. Die Daten deuten darauf hin, dass der ATPase-Zyklus von Myosin nicht aus­schließ­lich auf mechanischer Kopplung basiert, sondern zu großen Teilen auf struktureller Flexibilität beruht. Sie veranschaulichen außerdem die Konformationsänderungen,
die mit der Freisetzung von ADP und der Bindung von ATP einhergehen.
Die strukturellen Veränderungen in F-Aktin sind im All­ge­mei­nen kleiner als die
in Myosin und beschränken sich hauptsächlich auf das D-Loop-C-Terminus-Interface an der Oberfläche des Filaments. Auf diese Weise wird der Nukleotidzustand wahrscheinlich an Interaktionspartner übermittelt, wodurch ein gerichteter Umbau des Zytoskeletts er­mög­licht wird. Diese Ar­beit zeigt außerdem, wie kleine Sequenzänderungen die Filamentinstabilität des Aktin 1 vom Malariaparasiten Plasmodium falciparum verursachen. Schließlich wird die strukturelle Grundlage der aktinstabilisierenden natürlichen Toxine Jasplakinolid und Phalloidin ent­schlüs­selt und ih­re Wirkung auf den Strukturwandel von F-Aktin beschrieben. Während diese Mo­le­kü­le bereits wertvolle Werkzeuge für die
Grundlagenforschung darstellen, wer­den die hier vorgestellten Strukturen eines photoschaltbaren Jasplakinolids wahrscheinlich das strukturbasierte Design neuartiger, funktionalisierter Derivate mit noch größerem Potenzial vorantreiben.


Insgesamt haben die in dieser Ar­beit gelösten Strukturen wertvolle Einblicke in den strukturellen Wandel von Aktin und Myosin gebracht und wer­den dadurch letztendlich zu ei­nem verbesserten Ver­ständ­nis aller auf Aktin und Myosin beruhender Prozesse führen.

Kalender

Zur Veranstaltungsübersicht

Anfahrt & Lageplan

Der Cam­pus der Technischen Uni­ver­si­tät Dort­mund liegt in der Nähe des Autobahnkreuzes Dort­mund West, wo die Sauerlandlinie A45 den Ruhrschnellweg B1/A40 kreuzt. Die Abfahrt Dort­mund-Eichlinghofen auf der A45 führt zum Cam­pus Süd, die Abfahrt Dort­mund-Dorstfeld auf der A40 zum Cam­pus-Nord. An beiden Ausfahrten ist die Uni­ver­si­tät ausgeschildert.

Direkt auf dem Cam­pus Nord befindet sich die S-Bahn-Station „Dort­mund Uni­ver­si­tät“. Von dort fährt die S-Bahn-Linie S1 im 20- oder 30-Minuten-Takt zum Hauptbahnhof Dort­mund und in der Gegenrichtung zum Hauptbahnhof Düsseldorf über Bochum, Essen und Duisburg. Außerdem ist die Uni­ver­si­tät mit den Buslinien 445, 447 und 462 zu erreichen. Eine Fahrplanauskunft findet sich auf der Homepage des Verkehrsverbundes Rhein-Ruhr, außerdem bieten die DSW21 einen interaktiven Liniennetzplan an.
 

Zu den Wahrzeichen der TU Dort­mund gehört die H-Bahn. Linie 1 verkehrt im 10-Minuten-Takt zwischen Dort­mund Eichlinghofen und dem Technologiezentrum über Cam­pus Süd und Dort­mund Uni­ver­si­tät S, Linie 2 pendelt im 5-Minuten-Takt zwischen Cam­pus Nord und Cam­pus Süd. Diese Strecke legt sie in zwei Minuten zu­rück.

Vom Flughafen Dort­mund aus gelangt man mit dem AirportExpress innerhalb von gut 20 Minuten zum Dort­mun­der Hauptbahnhof und von dort mit der S-Bahn zur Uni­ver­si­tät. Ein größeres Angebot an inter­natio­nalen Flugverbindungen bietet der etwa 60 Ki­lo­me­ter entfernte Flughafen Düsseldorf, der direkt mit der S-Bahn vom Bahnhof der Uni­ver­si­tät zu erreichen ist.

Interaktive Karte

Die Ein­rich­tun­gen der Technischen Uni­ver­si­tät Dort­mund verteilen sich auf den größeren Cam­pus Nord und den kleineren Cam­pus Süd. Zudem befinden sich einige Bereiche der Hoch­schu­le im angrenzenden Technologiepark.

Campus Lageplan Zum Lageplan